Nya avhandlingar i ABIS-projektet

Maria Nygren  disputerade 25 sept 2015
på avhandlingen Stress in childhood and the risk of type 1 diabetes.
Avhandlingen väckte stort internationellt intresse och refererades bl.a. i New York Times, India Times, Reuters etc

Baserat på ABIS kunde visas att barn som upplevt allvarliga livshändelser under sin barndom hade signifikant ökad risk att utveckla Typ 1 diabetes.Man kan förmoda att svår stress kan bidra till uppkomst av Typ 1 diabetes via olika mekanismer. Dels påverkar stress immunförsvaret i sig, vilket kan bli obalanserat. Vidare medför stress att insulinbehovet ökar, de insulinproducerande cellerna få arbeta hårdare, vilket ökar risken för att de ska skadas eller gå under.

Jerker Kalén  disputerade 24 okt 2014.
Barn i familjer som är psykosocialt pressade under graviditeten har högre nivåer av stresshormonet kortisol och drabbas oftare av vanliga barnsjukdomar, visar en doktorsavhandling vid Linköpings universitet.
Den miljö som barn växer upp i har visat sig vara viktig för hur hälsan utvecklas under barndomen, men även hur utsatta de blir för sjukdomar i vuxen ålder. En förklaring kan vara att biologiska reaktionsmönster i kroppen, det komplexa samspelet mellan hjärna, hormoner och immunsystem förändras när barnet utsätts för tidig stress. Detta påverkar kroppens förmåga att hantera sjukdomar.
 Stresshormonet kortisol lagras in i håret ungefär som årsringarna på ett träd. Genom att utveckla en ny mätmetod har en forskargrupp inom samhällsmedicin/allmänmedicin kunnat mäta sammanlagda stressnivåer hos små barn över längre tidsperioder. Metoden provades först på studenter där man kunde visa att en del stressrelaterade faktorer och händelser var kopplade till nivåerna av kortisol. Därefter undersöktes hår från barn. Delstudierna i avhandlingen bygger till stor del på ABIS-studien (Alla barn i sydöstra Sverige), där man följer omkring 17 000 barn från födelsen och framåt under uppväxten.
–Vi såg bland annat att spädbarn med höga nivåer av kortisol hade fortsatt höga värden under flera år framåt, faktiskt under hela den tidiga barndomen. Barnens stressnivåer var även kopplade till mammans nivåer, trots att de ju är helt olika biologiska varelser, säger allmänläkaren Jerker Karlén som nyligen lade fram sin doktorsavhandling.
 Resultaten visar att barn till mödrar som under graviditeten var psykosocialt belastade hade ökad risk att drabbas av nästan alla de vanliga sjukdomar som barn får upp till tio års ålder, allt från vanliga förkylningar till urinvägsinfektioner och astma. Man såg också att ju mer psykosocialt pressad familjen var under fostertiden, desto högre var nivåerna av kortisol i hår hos barnet. Graden av psykosocial stress under graviditeten var alltså relaterat till både graden av sjukdom och nivåerna av stresshormoner hos barnet.
 
Resultaten indikerar att samhällets insatser bör riktas in på att stötta unga familjer som har flera negativa psykosociala faktorer.
 
Avhandling: Early stress, cortisol in hair and health among children in different psychosocial environments http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:liu:diva-111096 av Jerker Karlén. Linköping University Medical Dissertations No 1419.
 

Camilla Skoglund disputerade 18 febr 2011.
Typ 1 diabetes är en allvarlig sjukdom som uppkommer när de insulinproducerande betacellerna i bukspottskörteln förstörs via en autoimmun process. Patienterna måste behandlas hela livet, med bl a dagliga insulininjektioner, och komplikationer är vanliga. Förekomsten av typ 1 diabetes har ökat den senaste tiden, och den kraftigaste ökningen har setts hos små barn. Det går att förutspå vilka individer som har störst risk att utveckla typ 1 diabetes, genom att studera vissa gener, framförallt de som kodar för humant leukocyt-antigen (HLA), i kombination med mätning av autoantikroppar mot olika ämnen som finns i betacellerna. Autoantikroppar kallas de antikroppar som reagerar mot kroppsegna ämnen. Förekomst av flera olika autoantikroppar mot de insulinproducerande cellerna medför högst risk att utveckla typ 1 diabetes. Ett antal studier pågår, som genom att påverka immunsystemet med ett eller flera specifika ämnen, har som mål att stoppa  den inflammatoriska processen som dödar   betacellerna hos de barn som håller på att få diabetes och hos de som redan har fått diabetes.
 
Målet med avhandlingen var att undersöka förekomst och nivåer av diabetesrelaterade autoantikroppar hos friska barn och hos barn med typ 1 diabetes. Därutöver studera olika egenskaper hos dessa autoantikroppar, t e x olika bidningsställen (epitoper) på ett kroppseget äggivteämne (antigen) dit antikroppar kan binda och subklasser av immunoglobulin G (IgG)-antikroppar, hos barn med typ 1 diabetes som genomgått en immunmodulerande behandling.
 
Resultaten visade att förekomst av autoantikroppar mot glutaminsyredekarboxylas (GADA) och mot det tyrosinfosfatas-liknande proteinet IA-2 (IA-2A) var associerat med HLA-riskgenotyper hos 5-åriga barn från den allmänna befolkningen. HLA-riskgenotyper verkade viktiga för bestående autoantikroppar  samt för utveckling av typ 1 diabetes. Uppkomsten av autoantikroppar verkade däremot påverkas mer av miljöfaktorer än av HLA-riskgener, vilket gällde särskilt för de så kallade övergående (transienta) autoantikropparna, dvs de som senare försvann.
 
Det behövs bättre metoder för att mäta autoantikroppar, både för att kunna förutspå typ 1 diabetes och för att hitta personer med ökad risk för sjukdomen som skulle kunna få förebyggande behandling. Därför försökte vi utveckla en metod för mätning av autoantikroppar mot insulin (IAA) som bygger på en metod som kallas ytplasmonresonans (SPR). Fördelarna med vår nyutvecklade metod är att provet inte behöver märkas in med något radioaktivt ämne före analys samt att det går åt mindre tid att köra ett enskilt prov jämfört med den traditionellt använda metoden immunoprecipitation (RIA), medan nackdelen var osäker specificitet.
 
Barn som nyligen fått typ 1 diabetes och som har behandlats med GAD bundet till aluminium hydroxid som vaccin-adjuvans (GAD-alum; Diamyd), har visats kunna behålla sin egen insulinproduktion bättre än de som inte fått denna behandling. Förutom denna kliniska effekt såg man också att GADA-nivåerna ökade. Vi undersökte vilka epitoper GADA band till både hos de barn som fått behandling och de utan behandling. GADA-bindning till en av de testade epitoperna visade sig öka efter GAD-alumbehandling, vilket skulle kunna tyda på att antikropparnas kvalitet till viss del har ändrats av behandlingen. Även fördelningen av IgG-subklasser ändrades efter behandling, med en lägre andel IgG1 och högre IgG3 och IgG4. IgG1 och troligtvis även IgG3 är kopplade till så k T-hjälpar 1 (Th1)-cellers immunsvar medan IgG4 är kopplat till Th2-svar. Den lägre andelen IgG1 och högre IgG4 som observerades i vår studie skulle kunna tyda på en tillfällig förändring av immunsvaret till ett skyddande Th2-svar, vilket också stämmer med  andra immunologiska markörer påvisade hos dessa patienter.  
 
Sammanfattningsvis, att mäta autoantikroppar som är relaterade till typ 1 diabetes är viktigt för att studera den autoimmuna processen hos barn som håller på att få diabetes och hos de som redan har diabetes. Utöver att använda autoantikropparna som markörer för utveckling av typ 1 diabetes kan de även användas för att studera immunmodulerande behandlingars effekter på  immunsvaret.
 

Karina Huus, Jönköping
, disputerade den 13/2 2009 med avhandlingen "Weight gain in children-possible relation to the development of diabetes", och som bygger på data från ABIS-studien. I en studie omfattande 17 000 svenska barn var 12,9 procent överviktiga och 4,3 procent feta vid fem års ålder. Låg fysisk aktivitet visade sig öka risken för fetma och tycks också kunna bidra till utveckling av diabetes.

Karina Huus har i sin avhandlingstuderat faktorer som bidrar till övervikt och fetma hos barn, och om det finns samband mellan fetma och mekanismer som kan ligga bakom insjuknande i typ 1-diabetes. En slutsats är att barnhälsovårdentidigt bör sätta in förebyggande insatser för att förhindra att barn blir överviktiga eller feta. Studien visar på samband med barnens BMI (body mass index) i tidig ålder, föräldrarnas BMI, ärftlighet för övervikt/fetma och ärftlighet för typ 2-diabetes. Föräldrarnas utbildningsnivå hade också betydelse. Föräldrarna hade också fått svara på hur ofta barnen åt vissa livsmedel vid 2½ och 5 års ålder. Saft var det enda som enskilt hade samband med överviktoch fetma vid 5 år, medan gröt verkar ha en skyddande effekt. I en delstudie mättes barnens fysiska aktivitet med stegräknare. Ju färresteg, desto större var risken för övervikt. Låg fysisk aktivitet varockså associerat till en minskad insulinkänslighet, det vill säga att barnen producerade mer insulin och hade något högre blodsockernivåer. Detta är faktorer som i sin tur kan bidra till utveckling av typ 1-diabetes.


Felix Koch, Linköping, disputerade den 13/3 2009. En del av hans forskning visar att risken för fetma är två till tre gånger så stor för barn i familjer med högstress jämfört med dem som växer upp i en mindre stressad miljö. Psykologisk stress kan vara en viktig faktor att studera i samband med fetmaepidemin.
 

I avhandlingen av kognitionsvetaren Felix-Sebastian Koch påvisas också en koppling mellan psykologisk stress hos föräldrarna och en sämre självkänsla hos barnen. Barn från familjer med hög stress hade även högre halter av stresshormonet cortisol. Stress i småbarnsfamiljer kan ha många orsaker som oro för barnen, bristande socialt nätverk och svåra livshändelser. I familjer där flera faktorer sammanföll, ökade stressen vilket resulterade i två till tre gånger så hög risk för fetma hos barnen.


De fyra studier som redovisas i avhandlingen är baserade på data från 17000 barn som föddes mellan 1 oktober 1997 och 31 oktober 1999 i sydöstra Sverige (ABIS). I underlaget ingår föräldraenkäter vid födelsen och fyra tillfällen därefter fram till 8 års ålder. Barnens body mass index (BMI) beräknades vid 2, 5 och 8 års ålder. Hos 126 barni 8-årsåldern mättes halten av stresshormonet cortisol i saliv.


I studien över stress och självkänsla deltog drygt 3 800 åttaåringar. De testades med instrumentet "Jag tycker jag är", som mäter fysiska egenskaper, färdigheter och talanger, psykiskt välmående, relation till familjen och relation till andra i omgivningen. I alla aspekterpåverkades självkänslan negativt av hög stress i familjen.


Dessutom mättes barnens förhållande till sin egen kropp. De fick se bilder av nio olika figurer, från mycket magra till sjukligt feta, och sedan pekapå den som de tyckte såg mest ut som de själva. De fick också ange hur de själva skulle vilja se ut. 70 procent var nöjda med sin egen kropp. Övriga ville vara kraftigare eller smalare. Mest oroväckande var att en liten del av de 10 procent som redan var mycket smala ville vara ännu smalare..

Sambanden mellan psykologisk stress och fetma kan ha flera orsaker. Stress och bristande självkänsla skulle kunna leda till tröstätande, men också förändrad hormonbalans till exempel minska insulinkänslighet med ökad lagring av energi i form av fett.