Carl-Oscar Jonson

Det finns roligare saker att vara näst bäst i världen på än att typ 1 diabetes. Men det är vi i Sverige. Det är bara i Finland som fler barn per capita insjuknar varje år. Varför är det så?

Vi vet att typ 1 diabetes orsakas av att immunförsvaret angriper de insulinproducerande betacellerna i bukspottskörteln. Vad vi inte vet är varför. Ärftlighet spelar en viss roll, men förklarar inte allt. Miljöfaktorer avgör med stor sannolik en stor del.

Ett grundläggande problem utifrån immunförsvarets perspektiv är att kunna skilja mellan vän och fiende. Det vill säga skadliga bakterie- eller virusfragment från fragment som tillhör kroppen själv. För att lära sig vad som är vad utbildas immunförsvarets dirigenter, T-cellerna (en sorts vita blodkroppar) i thymus-körteln. Där sorteras överreagerande och passiva celler bort och de som blir kvar skickas ut i kroppen för att hjälpa oss att hålla oss friska.

En förutsättning för att cellerna ska kunna göra den här åtskillnaden är att de nedbrutna bakterie- och virusframgent i form av äggviteämnen, presenteras på HLA-molekylen, Humant leukocytantigen. HLA fungerar som en presentationsarm och håller upp det som ätarceller, eller Antigenpresenterande celler, slukat och brutit ned. Variationer i konstruktionskoden för HLA gör att risken för att utveckla typ 1 diabetes ökar eller minskar. Möjligen sker detta genom vissa HLA-varianter presenterar äggviteämnen på ett sätt som är lättare för immunförsvaret att missförstå som hotfullt.

Det har på senare år visat sig att utbildningssystemet i Thymus inte fungerar perfekt, utan faktiskt släpper igenom en del överreagerande celler, som skulle kunna starta reaktioner mot kroppens egna celler. För att hindra detta utnyttjar immunförsvaret ett kontrollsystem bestående av regulatoriska signaler och T-celler (T-reg celler). Ett viktigt äggviteämne i detta kontrollsystem är CTLA-4. Det är en ytmarkör som finns i och på T-celler, och framförallt T-regulatoriska celler. CTLA-4 fungerar som en sorts tröskel, så att det krävs en tillräckligt stark (=säker) hotsignal för att immunförsvaret ska gå till attack.

CTLA-4 aktivitet tros vara väldigt viktigt i de mekanismer som aktiveras i det nyligen uppmärksammade "GAD-vaccinet". Vaccinet har hittills visat lovande resultat när det gäller att bromsa eller kanske till och med hindra typ 1 diabetes från att utvecklas.

Konstruktionskoden för CTLA-4 varierar något mellan olika personer. Några varianter har visat sig vara sammankopplade med ökad risk för typ 1 diabetes och andra sjukdomar där immunförsvaret överreagerar.

Vi har fokuserat vår forskning på att försöka ta reda på hur de olika varianterna i HLA och CTLA-4 påverkar immunförsvaret till att angripa de insulinproducerande betacellerna.

Tidigare studier har visat att immunförsvarets signalmolekyler, cytokiner driver in systemet mot två olika profiler, Typ1 och Typ2. De här profilerna är en viktig del i den normala kampen mot virus och bakterier, men vissa sjukdomar visar en övervikt mot den ena eller den andra profilen. Typ1 är vanligare bland personer som utvecklar typ 1 diabetes, medan Typ2 verkar skydda.

Vi har observerat att immunförsvaret i individer med den sjukdomsassocierade varianten av CTLA-4 har en större övervikt mot typ 1 när det retas med äggviteämnen som är intressanta för diabetesforskare. Vi har också kunnat se att lägre andelar av CTLA-4 innehållande T-celler bland de barn som har riskassocierad konstruktionskod av CTLA-4 och HLA.

Resultat visar att individer med riskvarianter av CTLA-4 och HLA verkar ha svårare att kontrollera överreaktiva celler inom immunförsvaret. Det här kanske förklarar varför de kan ha lättare att utveckla typ 1 diabetes.

Vi vill fortsätta att undersöka hur CTLA-4 och HLA påverkar immunförsvaret och vad det betyder för personer med riskvarianter av äggviteämnena. I framtiden kanske vår forskning leder till att vi blir bättre på att se vem som riskerar att bli sjuk. Det är också av yttersta vikt att vi får en bättre bild av hur dessa centrala toleransmekanismer verkar när vi utvärderar GAD-vaccinet och andra kliniska terapiförsök.